【临床研究】老年男性冠心病患者阿司匹林抵抗风险预测模型的建立

文章来源:互联网 发文时间:2018-01-11
脑卒中(Stroke)是脑中风的学名,是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。又叫脑血管意外。是指在脑血管疾病的病人,因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄,闭塞或破裂,而造成急性脑血液循环障碍,临床上表现为一过性...

  探讨阿司匹林抵抗能增加冠心病患者的不良预后风险,建立有效的阿司匹林抵抗风险预测模型,指导临床抗血小板治疗。

  方法

  纳入接受口服阿司匹林(>75mg)大于2个月的稳定性冠心病老年男性患者938例,收集详细的临床资料。通过Logistic回归分析建立阿司匹林抵抗的预测模型和风险评分,通过Hosmer-Lemeshow(H-L)检验和受试者工作特征(ROC)曲线下面积分别验证模型预测的符合程度和鉴别效度。

  结果

  研究预测模型纳入7项危险因素,各项评分方法分别为肌酐>110μmol/L计1分;空腹血糖>7.0mmol/L计1分;血脂代谢异常计1分;冠状动脉病变累及血管支数为2支计2分,3支及以上计4分;体质指数20~25kg/m2计2分,>25kg/m2计4分;经皮冠状动脉介入治疗计2分;吸烟计3分。H-L检验P≥0.05且受试者工作特征(ROC)曲线下面积>0.70。

  结论

  量化阿司匹林抵抗的危险因素,建立有效的阿司匹林抵抗风险预测模型,为冠心病患者抗血小板治疗提供重要参考。

  抗血小板治疗能够抑制血小板激活并阻止血栓形成,已成为公认的冠心病一级预防和二级预防治疗策略[1]。然而,一些患者在抗血小板治疗期间仍出现各类血栓事件,称为抗血小板药物抵抗[2]。研究结果显示,阿司匹林抵抗患者在5年内发生主要缺血事件的风险是非抵抗者的1.8倍,心血管病死率也增加3.5倍[3]。一项多中心研究结果证实,阿司匹林抵抗是经皮冠状动脉介入(PCI)术后患者发生心肌坏死的独立危险因素(OR=2.9,P=0.015)[4]。Gum等[5]的研究结果表明,阿司匹林抵抗能增加患者死亡、心肌梗死、脑血管意外的发生风险。系统回顾分析结果表明阿司匹林抵抗增加患者的心血管死亡发生风险[6]。一项纳入20个研究(9187例患者)的Meta分析结果显示,氯吡格雷抵抗可预测心肌梗死、支架内血栓、复合缺血事件的发生(OR值分别为3、4.14、4.95),且其心血管死亡的风险为正常血小板反应的3.4倍[7]。抗血小板药物抵抗在临床上常见,是导致患者发生不良临床事件的重要因素。心血管危险因素如高龄、糖尿病、急性心肌梗死等可能是血小板药物抵抗的预测因素[7]。本研究纳入长期口服阿司匹林的老年男性冠心病患者,通过相关检测和分析,初步建立阿司匹林抵抗的风险预测模型,并验证其有效性,旨在指导临床抗血小板药物的使用。

  一、对象和方法

  一、对象

  2011年9月至2012年1月入选北京市万寿路社区口服阿司匹林(>75mg)大于2个月的稳定性冠心病患者938例。入选对象均有完整的病例记录和门诊随访记录。入选的患者包括明确诊断的无临床症状的冠心病患者和稳定型心绞痛患者。相关疾病的定义和标准如下:(1)稳定型心绞痛:近60d内心绞痛发作的频率、持续时间、诱因或缓解方式无变化,近期无心肌损伤的证据;(2)明确诊断的冠心病:指有明确的心肌梗死病史、PCI和冠状动脉旁路移植(CABG)术后患者,冠状动脉造影或无创检查证实有冠状动脉粥样硬化或有明确心肌缺血证据的患者;(3)高血压:连续3次测量收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa),或有明确高血压病史的患者;(4)2型糖尿病:为餐后8h空腹血浆血糖≥7.0mmol/L和(或)随机血浆血糖≥11.1mmol/L和(或)餐后2h血浆血糖≥11.1mmol/L,或有明确2型糖尿病史;(5)吸烟:每天吸烟≥1支,连续吸烟>1年,或既往有规律吸烟史现已戒烟且戒烟时间<20年;(6)血脂异常:总胆固醇(TC)>5.20mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>3.12mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.04mmol/L或TC/HDL-C>5;(7)男性、年龄≥60岁均为危险因素。

  排除标准:(1)入选前4周内服用过肝素、低分子肝素等药物;(2)入选前1周内有过外科手术史;(3)有家族或个人出血史;(4)血小板计数<l50×109/L或>450×109/L;(5)血红蛋白<80g/L;(6)有骨髓增殖性疾病患者;(7)药物诱发的血小板减少症;(8)对阿司匹林过敏者。

  本研究项目获解放军总医院伦理委员会批准。且所有患者均签署知情同意书。

  二、方法

  1.临床资料的调查:

  由调査员对患者进行问卷调査。主要内容包括:(1)社会学特征:年龄、性别、民族、婚姻状况、受教育状况;(2)危险因素:吸烟、体重、血压、腹围、锻炼等;(3)服用药物情况:调脂、降压、降糖药物等;(4)合并疾病:高血压、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、肾功能不全等;(5)服用阿司匹林的情况:持续时间、是否中断、中断原因、服用期间是否有心脑血管血管事件发生等。

  2.血液标本的采集:

  患者空腹至少12h后抽取静脉血15ml并进行血常规、血生化、同型半胱氨酸、凝血功能、抗凝血酶Ⅲ、超敏C反应蛋白、N端B型脑利钠肽前体(NT-proBNP)、血小板聚集率、血栓弹力图等一系列检测。

  3.血小板功能测定方法:

  采用光比浊法,血标本800r/min离心5min,离心获得富血小板血浆,进一步4000r/min离心8min以获得贫血小板血浆。使用CHRONO-LOGMODEL700血小板聚集仪,花生四烯酸0.5mmol/L和二磷酸腺苷10μmol/L诱导血小板聚集[8]。采用标准的细胞计数器对血小板进行计数。

  血栓弹力图:使用血栓弹力图仪(Haemoscope公司,美国),严格按照操作说明书进行[9]。

  4.阿司匹林抵抗的定义:

  (1)光比浊法:二磷酸腺苷l0μmol/L诱导的血小板聚集率≥70%和花生四烯酸0.5mmol/L诱导的血小板聚集率≥20%定义为阿司匹林抵抗;二磷酸腺苷10μmol/L诱导的血小板聚集率≥70%或花生四烯酸0.5mmol/L诱导的血小板聚集率≥20%为半抵抗[10]。(2)血栓弹力图法:1mmol/L花生四烯酸诱导血小板抑制率≤50%为阿司匹林抵抗[9]。

  5.预测模型的评价:

  纳入解放军总医院口服阿司匹林(>75mg)1个月以上的慢性稳定性冠心病患者310例,并收集年龄、吸烟史、身高、体质量、血压、凝血功能、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、抗凝血酶Ⅲ、B型脑钠肽前体、血小板聚集率、血栓弹力图等指标。通过比较患者实际的阿司匹林抵抗发生率与利用预测模型预测所得阿司匹林抵抗发生率,评估预测模型的符合程度及鉴别效度。

  6.评分标准的建立及分层:

  根据模型中各危险因素的回归系数及其变量类型共同构建风险预测的评分标准。具体步骤如下:(l)先确定各危险因素的基础评分:将权重系数最低者的基础评分定为1分,其他各危险因素的权重系数与其相除得到该危险因素相应的基础评分;(2)然后根据危险因素的变量类型确定其等级评分:若危险因素为二分类变量,若其取值为0时其等级评分为0分,而取值为1时其等级评分则为1分:若危险因素为有序分类变量,则处于最低等级者其等级评分为0,此后每提高一个等级其等级评分则相应增加1分;(3)最后将各危险因素的基础评分与其等级评分相乘即得到其最终评分。

  三、统计学方法

  应用SPSS11.5统计软件包进行统计处理。计量资料采用±s表示,计数资料以百分率表示,采用Logistic回归分析方法建立模型,模型的符合程度分析采用H-Lχ2检验,P>0.05认为模型具有满意的预测符合程度,而模型的鉴别效度则通过受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)反映,AUC越接近1提示其预测的区分能力越强。P<0.05为差异有统计学意义。

  二、结果

  一、患者基本临床特征

  根据光比浊法和血栓弹力图结果检出阿司匹林抵抗患者100例,阿司匹林半抵抗患者367例,阿司匹林敏感患者471例。

  入选患者连续临床变量分布及取值情况见表2。定性数据(如吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、心肌梗死、脑梗死和外周动脉闭塞性疾病)若有取值1,若无则取值0。

  二、预测模型的建立

  通过Logistic回归分析建立的阿司匹林抵抗风险预测模型发现,肌酐、空腹血糖、血脂、多病变冠状动脉支数、BMI、PCI术后及吸烟7个指标为阿司匹林抵抗的危险因素,见表3。

  计算比势比(ODDS)值公式=e(0.107×1+0.207×2+0.211×3-0.241×4+0.253×5+0.302×6+0.361×7-0.884);预测阿司匹林抵抗发生率计算公式=ODDS/(1+ODDS)×100%。

  三、预测模型的评价

  验证预测模型的310例患者,通过H-L检验的P值为0.84,AUC为0.991,表明本预测模型具有满意的预测符合程度和鉴别效度。

  四、危险评分与分层

  根据预测模型各危险因素的回归系数及其变量类型共同构建风险预测的评分标准,见表4。利用此评分标准给全体患者评分,并根据实际评分与实际阿司匹林抵抗发生情况的对比,划分为3个风险组及对应的评分值:低风险组(0~5分)、中风险组(6~10分)及高风险组(>10分)。

  三、讨论

  血小板高反应性在动脉栓塞性疾病(如卒中、心肌梗死)的发生、发展中起重要角色[1],阿司匹林抵抗患者的不良心血管事件发生风险亦明显增加。因此及早及时的评估临床阿司匹林抵抗并加以干预显得尤为重要。

  阿司匹林抵抗定义分为实验室抵抗和临床抵抗,前者主要依靠实验室检测来诊断,后者主要依靠临床不良事件来诊断。实验室检测主要包括血小板功能检测和生化检测。生化检测方法根据血小板激活时血小板释放或表面表达的化学物质,如血清血栓素(TXB2)、尿11-脱氢血栓素B2(11-dhTXB2)等浓度变化进行评估。血清TXB2及尿11-dhTXB2的水平与心血管事件发生率呈正相关,但是其并不能特异的反映血小板功能[3]。血小板功能检测方法主要包括光比浊法、血小板功能分析仪(PFA-100)、Ultegra快速血小板功能检测等,其中光比浊法血小板聚集率检测是传统的金标准,其应用广泛,但耗时耗材,且缺乏标准化程序。其他检测方法具有简单快速半自动化的特点,但尚缺乏统一的标准。但上述不同方法之间相关性及一致性较差,暂无阿司匹林抵抗统一的实验室标准。

  实验室诊断的阿司匹林抵抗虽简单快速但并不能准确预测不良心血管事件,而临床诊断的阿司匹林抵抗常在患者出现血栓事件后,已失去最佳治疗时机。因此,建立一个方便可靠的阿司匹林抵抗预测模型,及早筛选高危患者并加以干预具有重要的临床意义。

  大量的循证医学证据表明,临床高危因素如高龄、糖尿病、高血压、吸烟、急性心肌梗死、心功能不全等可增加冠心病患者血栓事件风险。同时,阿司匹林抵抗也是冠心病患者血栓事件的危险因素。亦有研究指出心血管危险因素也可能与抗血小板药物抵抗有相关性[11,12]。目前,尚无建立抗血小板药物抵抗预测模型的报道。本研究选择稳定性冠心病患者建立了阿司匹林抵抗预测模型,并明确肌酐水平、空腹血糖、血脂代谢异常、冠状动脉支数、体质指数(BMI)、PCI术后、吸烟为阿司匹林抵抗的危险因素。与国外已报道一致的阿司匹林抵抗危险因素有:肌酐水平升高、血糖升高、BMI升高、血脂代谢异常、吸烟[5,13]。而与国外报道不一致的危险因素为累及冠状动脉支数[14]。

  吸烟是心血管疾病主要的危险因素。Mirkhel等[15]发现吸烟与阿司匹林抵抗相关。其相应机制可能为吸烟能导致血小板激活。本研究结果也显示,吸烟是发生阿司匹林抵抗的危险因素之一,与既往研究结果一致。

  血脂异常与及慢性炎症具有相关性。本研究中,血脂水平异常是阿司匹林抵抗发生的危险因素,与相关的研究结果一致[16]。69%的高脂血症患者存在阿司匹林抵抗现象,血小板聚集率与TC水平相关[16]。近来研究结果显示,CD40和CD40L在人类动脉粥样硬化进展中发挥作用,导致炎症和血栓前状态[11]。研究结果表明,氧化低密度脂蛋白诱导人类平滑肌细胞CD40和CD40L的表达。高脂血症患者的sCD40L水平增加,sCD40L水平与血小板激活因子如TXB2和P选择素水平呈正相关[17]。因此,CD40与CD40L的相互作用可能是高脂血症患者发生阿司匹林抵抗的重要机制。降脂药物能否减少阿司匹林抵抗有待于进一步探索。

  DiMinno等[18]发现糖尿病患者阿司匹林的作用减弱,这可能与新生成血小板比例增高有关。研究结果证实血糖升高与阿司匹林抵抗相关[13],与本研究结果一致。糖尿病患者空腹血糖及糖化血红蛋白与TXB2具有相关性,表明高血糖可能是糖尿病患者阿司匹林抵抗的决定因素。分析其机制可能为:(1)高血糖诱导产生的活性氧增加了晚期糖化终产物和晚期糖化终产物配体的表达,引起慢性炎症和内皮损伤。一氧化氮产生降低,有利于血小板激活和聚集。(2)高糖导致的血小板膜蛋白的糖基化能竞争性抑制阿司匹林对膜蛋白的乙酰化,从而削弱了阿司匹林对血小板功能的抑制作用。因此推测,控制血糖可能有助于缓解阿司匹林抵抗,应更加重视心血管疾病患者的血糖管理。

  本研究结果显示,BMI与阿司匹林抵抗相关,与其他研究结果一致[13]。其机制可能为肥胖导致瘦素分泌增加,从而引起血液高凝状态。另外,肥胖可能导致药物分配相对不足。

  以肌酐水平、空腹血糖、血脂异常、冠状动脉病变支数、BMI、PCI和吸烟作为自变量,实验室阿司匹林抵抗作为因变量,本研究成功建立了阿司匹林抵抗的预测模型,将连续变量危险因素转化为分组变量,最终以各危险因素的回归系数和其变量类型共同构建风险预测的评分标准。如65岁男性患者,冠状动脉造影提示2支冠状动脉发生狭窄,PCI术后,BMI为27.0kg/m2,空腹血糖7.4mmol/L,血脂正常,吸烟,其评估步骤如下:(1)PCI术后=2分,空腹血糖7.4mmol/L=1分,BMI27.0kg/m2=4分,吸烟=3分;(2)评分求和2+1+4+3=10分;(3)根据评分,该患者为发生阿司匹林抵抗的中危组,建议该患者应定期进行血小板功能检测并根据检测结果调整抗血小板药物的使用并进行随访。而对于评分为低危的患者,不建议常规对该患者进行血小板功能的检测。

  为了鉴定预测模型的可用性,本研究利用验证人群对预测模型进行了验证,表明该模型具有较好的预测符合程度和鉴别效度(P≥0.05,AUC为0.991)。在将来的临床实践中,可以采用该模型初步筛查老年男性慢性稳定性冠心病患者接受口服阿司匹林治疗时发生阿司匹林抵抗的风险,一定程度上指导抗血小板药物的使用。

  本研究尚存在不足之处,因所有入选人群均为军队保健对象且为老年男性,因此研究对象存在一定局限性,虽建立了针对老年男性的阿司匹林抵抗风险预测模型,但其是否同样适用于老年女性,会在后续的研究中加以验证和完善。

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