【学术荟萃】吴焕林:冠心病中医痰证与客观化指标关系研究概述

文章来源:互联网 发文时间:2018-01-11
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  1.资料与方法

  1.1数据库的选择

  通过计算机检索CNKI(1979-2015·12)、中国生物医学全文数据库CBM(1978-2015·12)、万方数据库(1990-2015·12)、中文科技期刊全文数据库VIP(1989-2015·12)中国重要会议论文全文数据库(1985年-2015·12)、美国国立医学图书馆PubMed(1966-2015·12)。根据纳入和排除标准,进行冠心病痰证客观化指标相关文献的筛选。结合手工检索早期非纳入电子检索文献,追溯纳入文献的参考文献。

  1.2检索策略

  1.3检索结果

  初次检索经endnote合并后得出文献2495篇,排除综述、动物实验、医案分析、个案报道、经验介绍以及无法获取全文的文献1823篇,共纳入系统综述分析文献672篇。

  2.近现冠心病中医证型客观化研究代

  发展历程

  文献表明,冠心病中医证候的客观化研究约始于20世纪60年代末。在70年代研究早期,由于科学技术的限制,研究项目相对狭窄,主要涉及心电生理、心功能、血液流变学、血脂、内分泌、免疫等方面。

  80年代,冠心病中医证型客观化研究进入发展阶段,以研究某一证型与单一指标的相关性为主。众多研究中,当时较流行的研究有气虚证与射血分数的相关性,如宋氏对49例患者中医症候与射左心室血分数进行的研究;阳虚证与心律失常,传导阻滞的相关性,如王氏对86例冠心病患者心电图的研究;气虚证、血瘀证与血液流变学相关性,如宋氏对63例冠心病患者的研究;痰证与血脂的相关性,如徐氏对110例冠心病患者的研究;肾虚证与性激素水平的相关性,如张氏对91例男性冠心病患者的研究。此时期为中医证型的客观化研究打下基础。

  至20世纪90年代,人们逐渐开始对中医单一证型与不同客观化指标的相关性的探讨。同时,随着科学技术的发展,冠心病中医证型客观化的研究逐渐融合分子生物学、检验学、实验动物学、影像学的内容。许多新指标浮出水面,如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化脂质(LPO)、血栓素(TXA2)、前列腺素(PGI2)、血黏度、脂蛋白、载脂蛋白、内皮素(ET)、血管紧张素等等。

  21世纪,冠心病中医证型的客观化研究在继承中不断创新,有了极大的发展。一方面对不同指标与单一证型或多个证型的相关性深入挖掘,同时结合了遗传学、系统生物学等先进学科领域。

  3.冠心病痰证客观化指标

  1.血液指标

  1.1脂类代谢相关指标

  目前,相关指标以血清总胆固醇(TC)升高、甘油三酯(TG)升高、低密度脂蛋白(LDL)升高、高密度脂蛋白(HDL)下降在各研究结果中较为一致。90年代初,徐济民等检测冠心病患者血脂含量,发现冠心病痰浊患者血清TC、TG、LDL-C含量明显高于非痰浊冠心病患者(P<0.001),明确指出血甘油三酯含量增高是形成冠心病痰浊的主要生化物质基础;之后又有大量研究证实,如任毅等对405名胸痹心痛患者的血脂水平进行比较分析,结果显示痰浊证与非痰浊证之间TC、TG、LDL-C有明显差异(P<0.01);俞松仁对血清总胆固醇与冠心病痰瘀证做了系统评价和Meta分析得出血清总胆固醇可作为痰瘀组的客观指标。

  1.2糖代谢相关指标

  包括空腹血糖(FBG)、胰岛素敏感指数(ISI)、胰岛素抵抗指数(ISR)、胰岛细胞抗体(ICA)、空腹血胰岛素(FIns)、胰岛素(Insulin)、胰高血糖素(glucagon)。冠心病痰证主要表现为FBG、ISR升高和ISI降低,且多提示可作为痰瘀演变指标。于顾然关于痰浊型冠心病的临床研究结果显示,痰浊型冠心病空腹血糖、胰岛素水平均显著高于正常对照组;袁肇凯等检测分析了310名冠心病患者的胰岛素水平,得出FINS、ISI值呈健康对照<非痰非瘀证组<痰凝心脉证组<痰瘀痹阻证组递进趋势(均P<0.01)。

  1.3凝血纤容系统及血液流变学

  由于凝血纤容系统与血液流变学密切相关,临床常将二者结合进行分析。冠心病痰证总体表现为血粘度增高、抗血栓能力下降。李以义曾就痰浊与血液流变学异常的关系进行论述,认为血液轴流成分的病理性改变,导致血粘度增高、微循环障碍等,最终迫使“津液”离开常道而成痰浊;贺劲对368例冠心病患者的血液流变指标观察后得出痰浊证患者的全血高切、低切黏度,血浆黏度,全血高切、低切还原黏度,纤维蛋白原定量,红细胞聚集指数升高,而红细胞变形指数降低,与非痰非瘀患者比较差异明显(P<0.05);任建勋等在冠心病不稳定型心绞痛痰瘀互结证临床生化指标研究中,将120病人分为痰瘀组65和血瘀组55,设立健康人组23例,发现凝血PT、Fib痰瘀组>血瘀组>健康人组,比较有统计意义。

  1.4同型半胱氨酸(HCY)

  血清Hcy水平升高是冠心病的独立危险因子。研究提示HCY可能与痰、瘀均相关,可衡量痰证严重程度,但暂不能作为痰证辩证的客观化指标。有学者认为痰证组HCY含量高于非痰非瘀组和健康人组,如卢玉俊等将206名CHD患者按证型检测各组血清HCY水平进行比较,发现心血瘀阻、痰阻血脉两组血浆Hcy水平均高于其他4个证型(均P<0.01)。但痰证与血瘀证HCY含量的比较中,不同研究结果存在差异。如蒋华比较分析了痰阻心脉型、心血瘀阻型、气虚血瘀型CHD患者的HCY含量,显示痰阻心脉型较心血瘀阻型、气虚血瘀型血浆Hcy水平显著升高(P<0.01);而石磊等检测227名CHD患者的HCY含量,得出痰瘀互结组>血瘀组>痰浊组>无痰无瘀组(P<0.01)的结论;龙海等的研究却显示血浆HCY水平心血瘀阻组与痰阻血脉组差异无显著性(P>0.05)。

  1.5炎症反应相关指标

  有观点认为,炎症可能是冠心病发生、发展的始动因素。林绍基最早在1984年根据传统中医痰证的症状,提出炎症反应与痰证的病理过程极为相似。近年,与中医痰证的相关性研究涉及C反应蛋白(CRP)、可溶性C40配体(SCD40)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)以及E选择素(E-selection)、白细胞介素(IL)、细胞间黏附分子(ICAM-1)、肿瘤因子等炎症介质。

  1.5.1C-反应蛋白(CRP)

  Hs-CRP被美国心脏病学会和心脏病学院推荐为目前最适宜用于临床的炎症标志物,同时大量临床研究资料显示其可作为预测冠心病事件的独立因子。冠心病痰证单证素CRP比较显示CRP水平升高与冠心病痰证存在一定相关,但在解释痰证与其他证型的比较中不同研究结果有较大分歧。如刘艳的临床研究发现,与正常对照组比,非痰非瘀组、痰凝心脉组和痰瘀互结组患者血清hs-CRP和sCD40L水平均升高(P<0.05);与非痰非瘀组比较,痰凝心脉组及痰瘀互结组患者血清hs-CRP水平逐渐升高(P<0.05),且二者之间的差异具有统计学意义(P<0.01);但顼志兵等对冠心病不同证候组别以及健康人组的Hcy、CRP、vWF、Ps、6-keto-PGF1A、TXB2进行检测,却得出痰瘀hs-CRP含量与健康人组比较升高有统计学意义,与其他证型比较结果无统计学意义。

  1.5.2白细胞介素

  白细胞介素和冠心病痰证的关系与CRP类似,能够区分痰证组与健康人组,但不能很好区分痰证与其他证型。王宝泉在冠心病中医证型与IL-6、hs-CRP相关性研究中,对112例冠心病患者进行分析,其中心血瘀阻和痰组心脉组白细胞介素6和CRP高于其他组;杨徐杭等将98例冠心病分为痰证组,血瘀组,非痰非瘀组,设22人健康组,IL-18、sCD40L水平痰证组高于健康人组(P<0.05),呈痰浊内阻证>心血瘀阻证>非痰浊、血瘀证组(P>0.05)。

  1.6血尿酸

  血尿酸与痰证相关性的研究于近十年逐渐开展,目前冠心病方面证据量偏少。陈瑞华等将120例患者分为不同用的证型组,设立健康人组30例,其中痰证组与健康人和其他中医证型组比较尿酸水平升高,差异有统计意义;张红霞在血尿酸水平与冠心病及中医各种型的关系发现其中痰瘀组尿酸水平比正常人高,与其他证型相比也较高;王贤娴等在血清尿酸与维汉两族及冠心病中医证型相关性研究中得出相同结论。

  1.7胆红素

  张红霞等在血清胆红素水平与冠心病及中医各证型的关系研究中,将冠心病200例分为各个证型,将52例健康人组作为对比。各个证型的TBIL与健康人比较均下降。其中痰证组与血瘀证下降最明显,比较有统计意义。血清TBIL对抗冠心病可能存在以下机制:冠心病的形成与脂蛋白代谢异常有密切关系,此过程中低密度脂蛋白氧化修饰是致动脉粥样硬化的一个主要环节。

  2.其他相关分子细胞生物学指标(血管活性物质、相关激素)

  冠心病痰证分子生物学的指标研究较多,涉及一氧化氮(NO)、内皮素(ET)、过氧化脂质(LPO)、丙二醛(MDA)、游离脂肪酸(FFA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、脂联素(ADPN)、瘦素(LPT)、血浆血管性血友病因子(vWF)、P选择素(Ps)、血栓烷素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)等23项。由于各指标研究数量不足,尚不能对其和痰证之间的关系作出结论,部分研究结果可作辅助参考。

  黄召谊等对冠心病血瘀证与痰浊证辨证客观化进行研究,、结果痰证组和血瘀组的ET、LPO、MDA、FFA、TG、TC、LDL均比较健康人升高,NO、SOD、GSH-PX、ADPN、LPT、HDL、载脂蛋白均较健康人组降低。痰证组与血瘀组比较,TG、TC、LDL比较血瘀组升高明显,ADPN、LPT、HDL、载脂蛋白较血瘀组下降明显。

  3.影像学、心电图、动态心电图

  3.1冠状动脉造影、冠脉CT

  冠状动脉造影技术为冠心病诊断的金标准,其与不同证型的关系是中医辩证客观化研究领域的热点之一。大量研究显示冠心病痰证的冠脉狭窄程度较重,以多支病变为主,而痰证与冠脉病变所在支的关系不明确。其中陈可冀等发现冠心病中医证型分布以血瘀证、痰浊证、气虚证为主,冠脉造影结果痰浊证以三支病变为主;毕颖斐等的研究也得出相似结果,指出痰浊证多见三支合并左主干病变,且狭窄程度较重。

  冠脉CT近年逐步运用于临床冠心病的筛查,具有无创、无并发症等优势。沈培红将407例冠心病患者进行统计比较,心血瘀阻证和痰浊痹阻患者的冠脉病变范围、狭窄程度两组均显著高于其他证型组,粥样斑块以心血瘀阻证和痰浊痹阻证多见,两组中软斑块比例高,均显著高于其他证型组。

  3.2核素心肌灌注显像(MPI)

  MPI是一种通过探测正常、缺血或坏死的心肌细胞对葡萄糖的摄取来判断心肌细胞的状态的影像学诊断方法。目前其与冠心病痰证相关性的探讨处于起始阶段,文献数量有限。韩捷、王振兴对此进行研究,纳入了62例冠心病患者,得出痰瘀组比气虚血瘀组心肌缺血比例高。

  3.3彩超

  刘书宇等观察140例冠心病患者的颈动脉彩超结果,冠心病组颈动脉内膜中层厚度(IMT)及斑块发生率高于冠脉正常组,心血瘀阻证、痰浊内阻证及寒凝心脉证IMT及斑块发生率显著高于其他证型。

  3.4心电图、动态心电图

  孔德昭、张哲对1991例患者进行横断面调查研究,发现痰证组心电图ST段改变、心脏彩超射血分数改变较非痰证组明显,痰证组的ST呈缺血改变更明显,心脏射血分数更低;李雪松等的研究结果显示痰浊内阻型冠心病组动态心率及动态血压分析与健康对照组比较有统计学意义,SDNN、PNN50、SDANN、RMSSD、TRIA、夜间心率均明显低于正常对照组。

  4.基因及其多态性

  基因与中医所论先天禀赋相似,其决定了个体差异,是证候易感性和变化趋向性差异的内因。冠心病痰证与基因的研究涉及外周血单核细胞C基因PDGF-AmRNA、γ信使核糖核酸(PPARγmRNA)、ACE基因型、载脂蛋白相关基因4种。刘艳等研究了冠心病患者PPARγ的表达,非痰非瘀组比较,痰凝心脉组及痰瘀互结组患者PPARγmRNA表达水平呈现递增趋势,且痰凝心脉组与痰瘀互结组的差异有统计学意义;王东生等则发现痰凝心脉组、痰瘀痹阻组PDGF-AmRNA表达水平与健康对照组比较,差异有显著性。

  5.系统生物学

  系统生物学是还原论和整体论的辩证统一,其理念与中医整体观、恒动观的思维不谋而合,运用于冠心病痰证的研究主要涉及蛋白质组学和代谢组学,具有较好前景。

  5.1蛋白质组学

  崔佩佩等分析了冠心病痰浊内阻与心气虚弱型冠心病患者的血清蛋白,其中载脂蛋白H,补体成分C3,血红素结合蛋白,α-2-巨球蛋白,巨噬细胞刺激蛋白1,血浆血管舒缓素,维生素D结合蛋白,凝溶胶蛋白亚型1,补体C4-A,抗凝血酶Ⅲ,血清淀粉样p物质,载脂蛋白E均在痰浊内阻证患者体内高表达。

  5.2代谢组学

  王广基的临床对照试验结果提示:代谢组学的整体数据和标志物信息均显示出痰阻心脉和气阴两虚型冠心病的差异,代谢组学所研究的体内小分子化合物可能正是中医分型的物质基础;张红栓等人对冠心病痰浊证、血瘀证患者的尿液代谢组学研究分析,得出痰浊证组三羧酸循环的能量代谢水平高于血瘀证组,提示冠心病心绞痛痰浊证患者与冠心病心绞痛血瘀证患者能够用代谢图谱区分。

  6.外文文献研究

  在外文报道中,共收索到冠心病中医症候与客观化指标相关性的报道45个,其中动物实验内容13个,全部来自中国,未发现新的客观化指标。其中王阶观察了1069例冠心病患者冠状动脉造影的中医症候特点,青年男性痰证的冠脉病变比例比老年人高。

  总结

  国医大师邓铁涛在2015年南方心血管会议中提出中医药要发展,就必须充分发挥现代医学的优势,要有包容的精神,同时提出五诊十纲,五诊为望、闻、问、切、查,十纲为寒热、表里、阴阳、虚实、已病未病。其中查即通过现代科技技术做出的检查,可见中医症候的客观化研究是未来中医研究的一个必然方向。

  总的来说,冠心病痰证客观化研究经历了从宏观到微观,又结合于宏观的过程。脂质代谢紊乱与痰证的研究开展较早,目前已积累大量证据,其与冠心病痰证的关系基本明确;糖代谢、凝血纤容、血液流变、炎症因子、HCY均显示与痰证具有一定相关性,但不能就痰证与瘀证或痰证与非痰证之间的差异作出解释,甚至不同研究出现相反结论,如HCY、CRP;较宏观的影像学、心电生理、彩超等用于冠心病痰证的辩证分型存在一定局限性,虽然部分指标研究数量颇多,均只得出定性结论;系统生物学、基因多态性为中医证候客观化研究注入新活力,二者虽初起步,但在不同证型的比较中均显示出较好特异性;

  冠心病中医辩证客观化研究经过40余年发展,众多专家学者、临床一线医生为中医药的现代化付出大量人力、精力、财力,值得我们学习和发扬。但纵观多年研究,我们也发现一些问题:①研究的方法多为观察性研究,多以不同的证候作为对照组、缺少干预性的对照组,证据级别不高;②研究过程存在较多的混杂因素,各研究采用的中医辩证分型诊断标准不统一,使研究结果缺乏可比性,二次分析困难;③缺乏此类研究的二次分析研究,冠心病痰证相关指标的研究项目虽多,但较分散,缺乏各指标重要性的比较,多中心大样本研究与利用meta分析进行二次数据分析较少;④痰证与复合证没有得到较好的公认的处理,兼证客观化是在痰证客观化研究的深入细化,其对形成完整的冠心病痰证辩证网络,进而结合传统四诊验之于临床、运用于临床十分重要;⑤相关性研究是目前冠心病中医痰证客观化研究的主体内容,缺少更有说服力的因果关系、量效关系、具体生化机制研究。

  中医药现代化是本世纪中医药研究的重要方向之一,冠心病中医痰证的诊断客观化研究未来具有发展的潜力。我们建议未来可从以下三个方向发展:①设计更多前瞻性、干预性、多中心、大样本的临床研究,研究内容可从因果关系、量效关系、具体生化机制切入;②利用二次研究或者meta分析进行进一步的文献研究;③研究可向微观层面、分子生物学、基因蛋白学等纵向进一步深入研究,挖局中医痰证的更加深入的作用机制。

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